当教室のがん免疫研究チームは長い歴史がありますが、近年は新規がん治療としてのがん免疫療法、特にがんワクチン療法の開発を行っています。近年、魅力的な治療法として確立された免疫チェックポイント阻害剤は、腫瘍反応性T細胞の免疫抑制を解除することで腫瘍に対するT細胞の免疫応答を増強します。一方、がんワクチン療法は、合成したワクチン抗原をいわばがんに対する目印として免疫することで、腫瘍を特異的に攻撃するT細胞を選択的に誘導活性化します。免疫チェックポイント阻害剤が、がんに対する免疫応答の“ブレーキを外す”治療法であるのに対して、がんワクチン療法は“アクセルを踏む”治療法といえます(図1)
強力ながんワクチンの開発には、適切な標的抗原、免疫アジュバント、治療対象などを選択し理想的な組み合わせを探索、検証する必要があると考え、基礎的研究を進めています。
がんワクチンにおける理想的な標的抗原の探索に関する基礎研究として、我々は膵癌の進展に関連する重要な分子がMUC16とmesothelinであることを明らかにし(Cancer Sci. 2012)、これらを標的とするエピトープペプチドを同定してきました(Oncotarget.2018)。なお、mesothelin遺伝子を導入した樹状細胞が、膵癌細胞に対してmesothelin特異的な細胞障害を誘導することも示しました(Cancer Lett.2011)。また、これまでに、HIG2(PLoS One. 2014)、KIF20A(J Biomed Biotechnol. 2012)などの臨床応用が有用と考えられる標的に対するエピトープペプチドを同定しています。
がんワクチンの効果を増強する免疫アジュバントの開発においては、特にTLR-9アゴニストのCpG-ODNに着目し、がんワクチンアジュバントとしての有用性をヒトin vitroで示すとともに(Int J Oncol. 2011)、改変型CpG-ODNの全身投与が腫瘍局所の免疫環境を変化させることで強力な抗腫瘍効果を認めることを明らかにしています(Oncotarget.2016)。
腫瘍局所の免疫環境が腫瘍の進展に与える影響の解析においては、これまでサイトカインIL-17に注目して検討してきました。ヒトの胃癌では腫瘍に浸潤するTh17細胞から分泌されるIL-17が腫瘍の進展を促進することがあきらかとなった一方で(Oncol Rep. 2011)、根治切除術を施行した胃癌患者における術中腹腔洗浄液中のIL-17mRNA高発現は予後延長の独立した因子であることがわかり(Oncol rep.2014)、IL-17が腫瘍局所と腹腔内では腫瘍進展に異なる効果を示すことが示唆されました。担癌マウスを用いた検討では腫瘍局所のIL-17Aを制御すると腫瘍浸潤リンパ球の細胞障害活性が増強することを示しました(PLos One. 2013)。このような腫瘍局所免疫環境の解析をすすめ、新規コンセプトの免疫療法やバイオマーカーを開発することで、がんワクチンにおいても複合免疫療法や有効治療対象の選択につながると考え、現在も様々な角度からの解析をすすめています。
また、ワクチンによる特異的T細胞誘導をより強力にするコンセプトで、抗原を生体内で抗原提示細胞に選択的に送達させる新規がんワクチンの開発を進めています(Trends in immunoth.2017)(図2)。我々が開発するXCR1に対するリガンドであるXCL1と抗原を連結させた新規ワクチンは、cross presentationに優れるXCR1-DCに生体内で選択的に送達されることで効率よく特異的T細胞が誘導され、強力な腫瘍増殖抑制を示すことがわかりました(論文投稿中)。免疫チェックポイント阻害剤との併用による相乗効果も示され、さらなる開発を進めています。